產前遺傳診斷之現在與未來

--淺談脊髓性肌肉萎縮症之基因帶原檢測

人的遺傳物質是由位於染色體上的基因構成，基因可以控制性狀的表現，而DNA是基因組成的簡單分子，由DNA序列形成的遺傳密碼，經過一系列複雜的反應後，會製造出人體必要之蛋白質，反應過程中，任何程序的差錯，將會導致蛋白質序列的改變、引起功能上的變化，進而產生疾病。21世紀以來，拜基因體計畫之賜，人類基因圖譜漸趨完整，有愈來愈多疾病被證實與基因突變有關，所謂的遺傳疾病，是可以從各個層面來探討與基因間的關係。

就單一基因突變所導致的疾病而言，目前已被證實有六、七千種之多，約佔世界2%之人口，這些疾病會隨著地域之分布有所不同，以台灣而言，海洋性貧血是最常見之單一基因自體隱性遺傳疾病，其中分成α及β海洋性貧血。在遺傳過程中，基因是隨著染色體而傳遞的，而α基因和β基因分別位於兩條不同的染色體，因此兩者是獨立傳遞下去的。他們共同的特徵是血紅素（hemoglobin）中血紅蛋白鏈（globin chain）的合成發生問題，使得該種血紅蛋白鏈的合成量降低或完全無法製造。重型a海洋性貧血造成之巴氏胎兒水腫會胎死腹中，而重型b海洋性貧血胎兒一般皆能順利出生存活，但在出生六個月之後漸漸會出現嚴重貧血，終其一生常需依賴輸血，這對於家庭及社會的負擔與衝擊勝過重型a海洋性貧血。據估計，台灣民眾中有大約有6%為某種海洋性貧血的帶因者，帶因者通常無明顯症狀，因此在遺傳諮詢及產前診斷方面是非常重要的疾病。海洋性貧血的篩檢花費不多、易執行，建議應在婚前及孕前檢查中實施，若夫妻一方發現血液檢查中的MCV及MCH偏低，則配偶需要接受同樣的檢查。如果雙方皆異常，則要接受進一步的檢驗分析，包括血清鐵質及含鐵蛋白濃度的測定及基因檢查。如果配偶雙方皆為同型海洋性貧血帶因者則懷孕時應接受產前診斷。另一方面，曾生過羅患海洋性貧血病嬰之婦女，則需確定夫妻倆人的基因型，以備下一胎產前診斷之需 （圖一）。由於分子診斷的進步，可以有效率地運用在β海洋性貧血之檢驗上，完整的篩檢流程配合快速、正確的基因診斷技術，可以有效降低重型海洋性貧血患者的誕生。

另一種致命的單基因疾病--脊髓性肌肉萎縮症是僅次於海洋性貧血，為第二常見的遺傳疾病，發病年齡從出生到成年皆有可能發生，此種疾病為體染色體隱性遺傳疾病，此病之帶原率亦相當高，大約35個人中就有一位為帶因者。若不巧父母皆為帶因者，則每一胎不管男孩或女孩皆會有1/4的機會成為患者 （圖二）。

目前所了解的脊髓性肌肉萎縮症，它的發生主要是因為基因產生突變引發脊髓的前角運動神經元漸進性的退化，逐漸影響患者控制隨意肌肉的能力，如走路、爬行、吞嚥、呼吸和控制頭、頸肌肉等日常動作。當發病時，患者的肌肉會產生對稱性、逐漸性地退化且軟弱無力的萎縮表現，一般來說，下肢較上肢嚴重且身體近端較遠端易受影響。根據臨床症狀發病時間的不同分成三型：第一型脊髓性肌肉萎縮症 （又名Werdning-Hoffmann Disease）屬於嚴重型，一般出生六個月內就會出現四肢及軀幹因嚴重肌張力減退而呈現無力症狀、肌腱反射消失、無法吞嚥、呼吸困難，通常嬰兒時期（約兩歲前）就會因呼吸衰竭而死亡。第二型脊髓性肌肉萎縮症 （Intermediate）為中間型，出生後六個月至一歲半之間，患者開始出現對稱性下肢近端肌肉無力，導致無法走路與站立，少數患者在孩童期因併發感染而死亡，多數患者仰賴外來健康支援與照護可以活至成年。第三型脊髓性肌肉萎縮症 （又名Kugelberg-Welander Disease）則屬輕型，發病年齡從一歲半至成年皆可能發生，通常以肢體近端肌肉表現輕度無力，僅在跑步或走樓梯等活動時造成輕微不便，通常這型患者可長期存活。這類患者目前尚無具體之治療方式可以治癒患者的症狀，僅能藉由物理治療改善四肢行動的靈活度、呼吸系統的照護，嚴重者需要依賴積極的支持性呼吸治療甚至仰賴呼吸器，這樣一來會造成家庭及社會很重的負擔。所以唯有依賴正確的篩檢流程與基因檢測，以期降低此病的發生率。

過去由於並沒有有效之帶因者檢驗方式，而且帶因者是不會表現任何臨床症狀，所以本身不易察覺，通常必須等到生下第一位重症之寶寶才驚覺可能帶有此重症疾病之遺傳基因，然而，此時遺憾與悲劇已發生。更有一種常見、令人不勝唏噓之情況是:輕型（第三型）之脊髓性肌肉萎縮症，常是等到國小或國高中才發病，這時才會發覺家中帶有此種致病遺傳基因，也可能家中之兄弟姊妹已開始陸續發病，所造成的不幸已無可挽回。根據我們目前最先進的基因檢測技術，已可以快速且準確地篩檢出帶因者（敏感度高達超過95% ）。為了降低此病的發生率，減輕家庭負擔、健保資源與社會成本的支出，我們建立了一套快速、有效的篩檢流程，希望將此模式運用於國人，儘早篩檢出帶原者，以期減少下一代患者的誕生 （見孕婦脊髓性肌肉萎縮症帶原者篩檢流程） （圖三）。

目前此項基因檢測為自費項目，目前台大醫院於婦產科及基因醫學部皆已開放施行此項檢測，其他各大醫院亦將陸續開始接受委託檢測。我們希望透過此一完整的篩檢流程及配合最新的基因診斷技術，可以有效降低脊髓性肌肉萎縮症的發生率，以避免遺憾之發生。當然。隨著基因診斷技術之快速發展，我們希望除了現有之遺傳諮詢及診斷系統之外，在可預見之未來，我們可以做的更多，更好。

（圖一）

（圖二）

（圖三）